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Vortrag Professor B. Tümmler in Braunschweig, Oktober 2000

Aktuelle Informationen zur Diagnostik und Therapie der Mukoviszidose

 

Die folgenden Ausführungen wurden nach der Tonband-Aufzeichnung eines Vortrags niedergeschrieben, den Professor Tümmler am 28.10.2000 in Braunschweig hielt.  Er sprach dort auf Einladung der CF-Selbsthilfe Braunschweig.  Zusätzlich zu dem eigentlichen Vortragstext äußerte sich Professor Tümmler auch zu einer ganzen Reihe von Zuhörerfragen.  Um eine bessere Lesbarkeit zu erreichen, wurden die Antworten in den fortlaufenden Text an passenden Stellen eingearbeitet.

Diese Darstellung folgt also nicht präzise dem Verlauf der Veranstaltung.  Sie folgt auch nicht wörtlich dem Tonbandprotokoll, weil für eine schriftliche Darstellung nicht jedes gesprochene Wort notwendig und nützlich ist.

In jedem Fall werden aber die Bewertungen bestimmter Entwicklungslinien in der Forschung und Therapie unverfälscht wiedergegeben.  Sowohl in der Sache als auch hinsichtlich ihrer Beurteilung bringt dieser Text also nicht Kenntnisse und Meinungen des Verfassers, W. Bremer, zum Ausdruck, sondern folgt darin denen Herrn Professor Tümmlers.

Praktische Möglichkeiten in der Diagnostik und der Therapie waren die Schwerpunkte des Vortrags.  Dabei gibt es einige neue Entwicklungen, die auch in Kürze Auswirkungen auf die Grundprinzipien der Therapie haben werden.  Auch neueste, zum Teil noch unveröffentlichte Forschungsergebnisse wurden in dem Vortrag dargestellt.

 

Diagnostik bei CF

Jedem, der sich mit Mukoviszidose befasst, ist der Schweißtest bekannt.  Er gilt als Standardverfahren zur Diagnose der Mukoviszidose, und ca. 95% aller Betroffenen können damit eindeutig identifiziert werden.  Die übrigen 5% haben grenzwertige oder sogar normale Werte im Schweißtest, obwohl bei ihnen Mukoviszidose eindeutig vorliegt.

Das Prinzip des Schweißtests beruht darauf, dass mit dem Schweiß zu viel Natriumchlorid (Kochsalz) ausgeschieden wird.  Weitere Informationen dazu folgen weiter unten.

Eine zweite, neuere Methode ist die Messung der Nasalpotentialdifferenz (NPD).  Hier macht man sich die Tatsache zu Nutze, dass ein bestimmter Bereich in der Nasenschleimhaut in seiner Durchlässigkeit für Chlorid-Ionen dem Flimmerepithel der Atemwege außerordentlich ähnlich ist.  (“Flimmerepithel” bezeichnet die oberste Schicht der Zellen in der Atemwegsschleimhaut.  Diese Zellen tragen auf der Oberfläche die Flimmerhärchen, mit denen der Schleim in Richtung des Mundes transportiert wird.)  Wegen dieser großen Ähnlichkeit kann man aus Messungen an der Nasenschleimhaut direkt auf die Verhältnisse in der Lunge schließen.  Dieser Test ist in seiner Aussagekraft dem Schweißtest überlegen und kann herangezogen werden, um bei unklaren Schweißtest-Ergebnisse eine eindeutige Diagnose zu ermöglichen.

Zuletzt ist noch zu erwähnen, dass man auch mit der Rektum-Schleimhaut-Biopsie gute diagnostische Möglichkeiten hat.  Mit einer winzigen Menge an Material aus der Schleimhaut des Enddarms (deutsche Bezeichnung für “Rektum”) kann man in der “Ussing-Kammer” ebenfalls die Chloridleitfähigkeit messen (ICM, intestinal current measurement).  Dieses Verfahren wird jedoch normalerweise nicht zur Diagnose der Mukoviszidose eingesetzt, unter anderem, weil es apparativ recht aufwändig ist im Vergleich zu den beiden anderen erwähnten Diagnosemethoden.

Diagnostik der Restfunktion

Sowohl die Nasalpotentialmessung als auch die Messung an der Darmschleimhaut erlaubt jedoch weiter gehende Aussagen, die zunehmend von Bedeutung sein werden.  Man kann in den Versuchsanordnungen Substanzen benutzen, mit denen die Öffnung bestimmter Membrankanäle entweder blockiert oder provoziert wird.  Dann kann man erkennen, in welchem Ausmaß Chlorid-Ionen durch die Zellmembran hindurchwandern können.  Es ist sogar möglich zu unterscheiden, ob diese Wanderung durch den CFTR-Kanal hindurch erfolgt oder durch andere Kanäle, welche die betreffende Zelle hier nutzen kann.  Im ersten Fall spricht man von einer CFTR-Restfunktion, im zweiten von “alternativen” Chlorid-Kanälen.  CFTR heißt “Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator” und bezeichnet ein Protein, das in der Zellmembran auf der “Luftseite” der Atemwegsepithelzellen und auch in Zellmembranen von Darm, Leber, Bauchspeicheldrüse und Schweißdrüse einen Kanal für Chlorid-Ionen bildet.

Tatsache ist, dass beide Fälle auftreten, sowohl die CFTR-Restfunktion als auch die Nutzung alternativer Chlorid-Kanäle, auch bei der “typischen” CF-Mutation delta F 508 (homozygot).  Delta F 508 bedeutet, dass in dem CFTR-Gen ein Baustein fehlt (“delta”), und zwar die Aminosäure Phenylalanin (“F”) an der Position 508 (“508”).  “Homozygot” bedeutet, dass das CFTR-Gen auf dem einen Chromosom identisch ist mit dem CFTR-Gen auf dem anderen Chromosom, jedenfalls hinsichtlich des gerade betrachteten Abschnitts dieses Gens.  In diesem Fall heißt das also, dass in beiden Genen die gleiche Mutation, Delta F 508, vorhanden ist.  Sind die Gene jedoch in diesem Punkt unterschiedlich, sagt man “heterozygot”.

Man kann nun natürlich vermuten, dass eine höhere CFTR-Restfunktion und eine stärkere Nutzung alternativer Chloridkanäle zu einem leichteren Verlauf der Krankheit führen müsste.  Tatsächlich lässt sich ein solcher Zusammenhang auch zeigen, zum Beispiel in der Europäischen Zwillings- und Geschwisterstudie.  Hier fand man bei drei Vierteln aller untersuchten Delta F 508-homozygoten Patienten eine Restfunktion.  Diese Restfunktion lag bei einem Siebtel der Patienten bei Werten zwischen 5 und 20% der normalen Funktion des korrekt gebauten Proteins.  Das ist so viel, dass es sich klinisch deutlich bemerkbar macht, z.B. in der Lungenfunktion.  Mit den bisherigen Versuchen zur Gentherapie konnten so hohe Werte bislang noch nicht erreicht werden.

Man kann in der Auswertung der Messergebnisse noch weiter gehen und zwischen den Ergebnissen der NPD und der ICM differenzieren.  Bei der NPD ist jede nachweisbare Chloridleitfähigkeitsfunktion ein Hinweis auf einen weniger schweren Verlauf der Krankheit, unabhängig davon, ob dabei der CFTR-Kanal oder andere Chloridkanäle für die Leitfähigkeit verantwortlich sind.  Bei der ICM hängen mit einer CFTR-Restfunktion besseres Wachstum und Gedeihen des Individuums zusammen, und auch die Prognose für den Verlauf der Lungenerkrankung ist besser.  Der Nachweis einer Chloridleitungsfähigkeit durch andere Kanäle der Darmzellen hat jedoch keine Bedeutung für die Schwere des jeweiligen Krankheitsbildes; hierfür kommt es ausschließlich auf die in der ICM nachgewiesene Restfunktion des CFTR-Kanals an.

Leider weiß man bisher noch nicht, wie es dazu kommt, dass manche CF-Patienten alternative Kanäle nutzen können und andere nicht; immerhin hat man Gene für solche Kanäle aber schon auf dem Chromosom 1 lokalisiert.  Es ist auch noch nicht bekannt, ob sich der Grad der Verfügbarkeit solcher Kanäle mit den Jahren verändert.  Zur Klärung dieser Frage wäre es günstig, wenn sich diejenigen, für die bereits derartige Untersuchungen auf Chloridleitungs-Funktion stattgefunden haben, ca. 5 Jahre später noch einmal untersuchen ließen.  Zur Zeit kann man zu dieser Frage noch nichts sagen.

Delta F 508-CFTR ist in den Epithelzellmembran der intakten Bronchialschleimhaut vorhanden!Wer sich in den letzten Jahren immer gut informiert hat, wird sich vielleicht schon seit einiger Zeit wundern, dass hier mehrfach die Rede war von einer Restleitfähigkeit des CFTR-Kanals.  Seit Jahren kann man nämlich in allen Veröffentlichungen über CF lesen, dass bei Delta F 508 das Protein nicht korrekt gefaltet wird, in der Qualitätskontrolle der Zelle als fehlerhaft erkannt und abgebaut wird, so dass in der Zellmembran gar nichts davon ankommt!  Das ist auch korrekt, allerdings nur in künstlichen Versuchsanordnungen (vor allem Zellkulturen), in denen man in bestimmten Zelltypen das defekte CFTR-Gen zu Untersuchungszwecken eingebaut hat.  Es gab lange Zeit keine Ergebnisse aus Untersuchungen, die direkt am Gewebe des CF-kranken Menschen stattgefunden hätten.  Herr Tümmler allerdings ist mit seinem Team in Kooperation mit einer französischen Forschergruppe seit einigen Jahren mit Untersuchungen beschäftigt, in denen Original-Gewebe von CF-Patienten untersucht wurde:  entfernte Polypen, Gewebeproben von Darmoperationen, Lungenbiopsien, Hautbiopsien.  Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden mittlerweile auch in angesehenen wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht.

Hier geht es jetzt um die Hauptaussagen dieser Arbeiten, zunächst für das Flimmerepithel der Lunge:  Wenn es nicht durch Vorgänge, über die später noch berichtet werden muss, verändert oder zerstört ist, dann lässt sich tatsächlich in der Zellmembran von CF-Patienten das CFTR-Protein nachweisen, an der gleichen Stelle wie bei lungengesunden Menschen!

Einschränkend muss man sagen, dass es Unterschiede gibt in dem Anteil der Flimmerhaar tragenden Zellen, in deren Zellmembran das CFTR nachweisbar ist:  Bei jemandem, der nichts mit CF zu tun hat, liegt der Anteil bei 60%, bei den gesunden Genträgern (Heterozygoten), also den Eltern, bei 40%, und bei denen, die für Delta F 508 homozygot sind, liegt er bei 20%.  Bei normaler Funktion des CFTR reichen diese 20% aus, um nicht CF-krank zu sein.  Wichtig ist in jedem Fall die Erkenntnis, dass der CF-Patient, solange seine Bronchialschleimhaut nicht beeinträchtigt ist, funktionales CFTR in den Zellmembranen der Atemwegsschleimhaut besitzt, und eben doch nicht sämtliches CFTR-Protein wegen des Baufehlers in der Zelle zerstört wird.

Leider kommt eine weitere Einschränkung hinzu.  Das Delta F 508-CFTR ist zwar funktional, der Kanal lässt sich also öffnen, er muss dazu aber stärker aktiviert werden als das “normale” CFTR.  “Aktivieren” bedeutet, dass sich innerhalb der Zelle am Ende einer Kette von Reaktionen bestimmte Moleküle mit hohem Energieinhalt an das Kanalprotein anlagern und dadurch seine Form so verändern, dass der Kanal sich öffnet.  Unter den üblichen Bedingungen in der Zelle ist die Wahrscheinlichkeit, dass der fehlerhaft gebaute Kanal geöffnet ist, nur ein Fünftel, verglichen mit dem korrekt gebauten CFTR.  Ein neu geborenes Kind, das homozygot ist für Delta F 508, hat also eine auf ein Drittel reduzierte Menge an CFTR-haltigen Zellmembranen und außerdem nur ein Fünftel der normalen Funktion, also insgesamt eine Reduzierung auf ein Fünfzehntel der normalen Funktion.

Auf diese Situation reagieren die betroffenen Menschen dann sehr verschieden.  Bei manchen bleibt es bei dem Fünfzehntel oder ähnlich kleinen Werten.  Bei anderen sind die Zellen in der Lage, ihren Stoffwechsel so umzuschalten, dass mehr Energie aufgewendet wird für die Aktivierung des CFTR-Kanals.  Auf diese Weise kann der CFTR-Kanal wieder in die Nähe eines Drittels der Normalfunktion kommen, und diese Patienten zeigen dann sehr wenige und schwache Symptome der Mukoviszidose.

Eine vorhandene Restfunktion des CFTR-Proteins eröffnet die Möglichkeit, dass man sie mit bestimmten Medikamenten so stark erhöhen könnte, dass die Krankheitssymptome deutlich verringert würden.  Erste Erfolg versprechende Versuche in dieser Richtung gibt es in Frankreich, wo F. Becq eine neue Klasse von Wirkstoffen (Benzo[c]chinolizinium-
Verbindungen, kurz: MPB) gefunden hat, mit denen sich das CFTR anscheinend effektiv aktivieren lässt:  Dann öffnet sich der Chloridkanal.  Der Nachweis der Wirksamkeit ist eindeutig erfolgt, die Giftigkeit der Stoffe aus dieser Klasse ist anscheinend gering, und sie beeinflussen speziell und ausschließlich den CFTR-Kanal.  Es ist damit zu rechnen, dass sie in Kürze in ersten präklinischen Studien getestet werden.

 

CFTR in anderen Organen

Nun noch kurz zu anderen Geweben, in denen der CFTR-Kanal eine Rolle spielt:  Im Darm findet man ebenfalls das CFTR dort, wo es hingehört, in der Membran der Epithelzellen. Allerdings ist auch hier die Menge reduziert im Vergleich zum nicht-CF-Gewebe, und zwar gerade in den Zellen, die normalerweise besonders viel CFTR produzieren.  Hier macht sich dann der Mangel in bestimmten Situationen deutlich bemerkbar durch Störungen der Verdauung. 

In der Bauchspeicheldrüse ist die CFTR-Restfunktion besonders gering, und es gibt im allgemeinen keine alternativen Chloridkanäle, die aktivierbar wären.  Sofort nach der Geburt beginnt daher der Umbau des Gewebes, der der Cystischen Fibrose im englischen Sprachraum ihren Namen gegeben hat (“Cystic Fibrosis of the pancreas”).  Das Gewebe kann sich, anders als in der Lunge, der Leber und im Darm, auch nicht regenerieren. In gewissem Umfang kann der Bedarf an Verdauungsenzymen jedoch unterschiedlich sein.

Wieder anders sind die Verhältnisse in der Schweißdrüse.  Der sogenannte “Primärschweiß” ist sehr salzhaltig.  Damit der Körper beim Schwitzen nicht zu viel Salz verliert, wird im Ausführungsgang der Schweißdrüse ein Teil dieses Salzes vom Gewebe wieder aufgenommen.  Dafür ist CFTR in der Membran der Epithelzellen erforderlich, und hier ist bei Patienten, die homozygot sind für Delta F 508, tatsächlich kein CFTR zu finden.  Die Schweißdrüse ist also das einzige Organ, bei dem die Wirklichkeit des Patienten mit den Modellsystemen der Wissenschaftler übereinstimmt:  Das fehlerhaft gebaute Protein wird in der Zelle abgebaut und gelangt nicht an die Membran.  Daher ist der Schweißtest ein so gutes Mittel zur Diagnose der Mukoviszidose.

 

Entzündungen der Atemwegsschleimhaut

Wie reagiert der Körper auf Infekte?  Auch in diesem Punkt sind die Menschen sehr verschieden veranlagt.  Wie das Immunsystem eines Individuums funktioniert, ist weitgehend festgelegt im genetischen Programm der Zellen.  An einzelnen “Leitgenen” kann man heute schon unterscheiden, ob ein bestimmter Mensch stärker oder weniger stark durch Atemwegsinfektionen gefährdet ist.  Das gilt ganz allgemein, unabhängig von der Mukoviszidose.

Von großer Bedeutung für den Verlauf der Mukoviszidose ist besonders die Frage, wie der Körper mit Virusinfektionen umgeht, vor allem mit den frühkindlichen.  Diese Infektionen haben, wenn sie ungünstig verlaufen, zur Folge, dass die Lungenfunktion sich dauerhaft verschlechtert.  Man kennt schon einige Gene, die hier eine wesentliche Rolle spielen.

Bei fortdauernder Infektion im Lungengewebe findet ein Umbau des Gewebes statt.  Dabei verändern die Zellen in den äußeren Schichten der Schleimhaut ihre Form und ihre Funktion.  Diese Veränderungen sind anfangs noch rückgängig zu machen, später nicht mehr.  Weil davon auch die Flimmerhärchen tragenden Zellen betroffen sind, wird schon sehr frühzeitig in diesem Veränderungsprozess kein CFTR mehr in der Zellmembran gefunden.  Damit verliert man auch den Rest der Chlorid-Kanalfunktion, den man bis dahin vielleicht noch hatte.  Das führt zu einer erheblichen Verschlechterung des Gesundheitszustands.

Diesen Verlust an CFTR produzierenden Zellen erleiden übrigens auch Raucher, allerdings erst im Lauf von Jahrzehnten.  Wer nicht CF hat, kann das noch einigermaßen ausgleichen.  Für CF-Patienten ist Rauchen unter anderem wegen dieses Zusammenhangs extrem schädlich.

 

Weitere genetische Merkmale, die den Verlauf der Mukoviszidose beeinflussen

Eine weitere angeborene Eigenschaft des Individuums ist die Art und Weise, wie sein Körper mit Fremdstoffen umgeht, die er in sich aufgenommen hat, z.B. über die Atemwege oder den Verdauungstrakt.  Das können Arzneimittel oder Gifte, Umweltschadstoffe oder Lebensmittel sein.  Viele dieser Stoffe muss er wieder loswerden, und natürlich werden besonders viele der Proteine, die diese Entgiftung des Körpers bewirken, in der Lunge und in der Leber produziert.  Die Art und Menge dieser Proteine entscheidet darüber, wie schnell oder langsam, gut oder schlecht der Körper die Fremdstoffe wieder ausscheiden kann.

Auch hierfür wurde in der Geschwisterstudie deutlich, dass es einen direkten Zusammenhang gibt zwischen der Schwere der Erkrankung und der Ausstattung des Körpers mit solchen Entgiftungsproteinen.  Das Vorhandensein oder Fehlen solcher Proteine ist festgelegt in der genetischen Struktur des jeweiligen Individuums.

Zuletzt sind auch noch einige Gene für den Verlauf der Mukoviszidose bei dem einzelnen Betroffenen von Bedeutung, die sich auf dem Chromosom in der Nähe des CFTR-Gens befinden.  Dort findet man z.B. das “obese”-Gen, das bestimmt, wie gut der jeweilige Mensch Nahrungsmittel verwerten kann (“gute oder schlechte Futterverwerter”).  Wer die zugeführte Nahrung besser ausnutzt, hat tendenziell einen leichteren Krankheitsverlauf, obwohl dieses Gen mit der Funktion des CFTR gar nichts zu tun hat.

 

Die Bedeutung der Delta F 508-Mutation

Wie man sieht, haben dieWissenschaftler in den letzten Jahren einige neue Vorstellungen entwickelt zum Zusammenhang zwischen der Basisstörung, also dem Fehler im CFTR-Gen, und der klinischen Ausprägung der Krankheit Cystische Fibrose, also ihrer Schwere und ihres Verlaufs.

Die Anzahl der bekannten Mutationen im CFTR-Gen liegt mittlerweile bei 970.  Es kommen laufend weitere hinzu, da zunehmend auch Menschen aus anderen Gegenden der Welt untersucht werden, bei denen sowohl das Spektrum der Mutationen anders ist als auch die spezielle Ausprägung der Krankheit.

Die häufigste Mutation ist Delta F 508.  Sie kommt weltweit auf 70% aller Mukoviszidose-Chromosomen vor.  50% der CF-Patienten haben diese Störung in beiden CF-Chromosomen:  Sie sind homozygot für Delta F 508.  Die Wahrscheinlichkeit, dass ein CF-Patient auf keinem der beiden Chromosomen Delta F 508 hat, sondern eine andere Mutation im CFTR-Gen, liegt bei nur 9%.

Etwa 90% aller Patienten haben also Delta F 508 entweder auf einem Chromosom oder auf beiden.  Daher steht diese Mutation im Mittelpunkt aller wissenschaftlichen Untersuchungen.  Andere Mutationen führen teils zu einem ähnlichen Krankheitsbild, teils aber auch zu schwereren oder leichteren Verläufen der Krankheit.  Da die Patientenzahlen bei solchen anderen Mutationen zum Teil sehr klein sind, kann man allerdings in den meisten Fällen keine prognostische Aussage zum jeweiligen Verlauf machen.

Man kann verallgemeinernd sagen, dass bei 98% derjenigen Mukoviszidose-Patienten, bei denen die Bauchspeicheldrüse schon kurz nach der Geburt nicht mehr funktioniert, mindestens eins der beiden Chromosomen die Mutation Delta F 508 aufweisen wird.

Weil, wie oben dargestellt, die Mutation im CF-Gen nicht allein entscheidend ist für den Verlauf der Erkrankung, ist es für eine vollständige Klärung des individuellen Risikoprofils eines CF-Patienten notwendig, auch die anderen genetischen Anlagen zu analysieren, die für diese Frage eine Rolle spielen.  Man hat dann die Möglichkeit, die Ressourcen in der CF-Therapie gezielter zu verteilen, so dass diejenigen, die mehr Therapie und mehr ärztliche Aufmerksamkeit und Betreuung brauchen, diese auch bekommen.  Die anderen Patienten könnten dann von Therapieanstrengungen und Terminen entlastet werden.  Insgesamt könnte damit die Effizienz der CF-Therapie gesteigert werden.  Diese Herangehensweise der “Mutationsdiagnostik” ist zu einem großen Teil heute schon möglich und wird vermutlich in den nächsten Jahren in immer stärkerem Umfang in die Realität umgesetzt.

 

Bakterielle Infektionen

Problemkeime bei CF sind in erster Linie Staphylokokkus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Burkholderia cepacia.  Bei allen diesen Bakterien ist es prinzipiell möglich, dass eine Übertragung von einer Person auf eine andere stattfindet.

Staphylokokkus aureus

Der natürliche Lebensraum von Staphylokokkus aureus im Menschen ist der Ausführungsgang der Nase.  Von dort gelangt er auf die Haut, vor allem auf die Hände.  Eine Übertragung erfolgt vorwiegend zwischen Personen, die eng miteinander zusammen leben.  Daher findet man bei der Untersuchung von Familien oft heraus, dass alle Familienmitglieder von dem gleichen Stamm besiedelt sind. 

Staphylokokkus aureus kann kleinere Entzündungen auf der Haut verursachen („Pickel”), aber auch schwere Infektionen der Haut, der Lunge und anderer Organe.  Wenn es sich dabei nicht um mehrfach resistente Keime handelt, sind solche Infektionen gut mit einer größeren Anzahl wirksamer Antibiotika zu behandeln.  Bei Personen mit CF sollte in der Regel beim Nachweis von Staphylokokkus aureus eine antibakterielle Therapie erfolgen.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa kommt an feuchten Orten in der gesamten natürlichen und künstlich geschaffenen Umgebung des Menschen vor, speziell im Abwasser.  Bakterienstämme, bei denen wesentliche Merkmale gleich sind, fasst man zusammen unter der Bezeichnung „Klon”.  Es gibt bestimmte Pseudomonas-Klone, die man besonders häufig findet, wenn man Feuchtquellen unserer Umwelt auf Bakterien untersucht. Diese Klone sind offenbar in der Pseudomonas-Population vorherrschend, „dominant”, und zwar sowohl in der freien Natur als auch in Privathaushalten und Kliniken.Wenn man in einem Krankenhaus allerdings in größerem Umfang Pseudomonaden-Stämme nachweist, die nicht zu den dominanten Klonen gehören, muss man annehmen, dass diese Stämme in der Lage waren, sich an diesem Ort gut zu vermehren und auszubreiten.  Je besser die hygienischen Maßnahmen in der Klinik sind, desto weniger dieser selteneren Stämme gibt es. 

Es ist möglich, dass sich ein CF-Patient an verkeimten Feuchtquellen mit Pseudomonaden infiziert.  Besonders problematisch in der künstlich-technischen Umwelt sind hier die Geruchsverschlüsse von Wasserabläufen, Perlatoren im Wasserhahn und Duschköpfe.  An diesen Stellen können Aerosole (feinst verteilte, winzige Wassertröpfchen in der Luft) entstehen, in denen auch die Bakterien enthalten sind.  Es gibt im Privathaushalt einfache Möglichkeiten, die mögliche Belastung der Aerosole mit Bakterien so weit zu reduzieren, dass eine Infektionsgefahr praktisch nicht mehr gegeben ist.  In Krankenhäusern, wo die Ansteckungs-Problematik von noch größerer Bedeutung ist als im häuslichen Umfeld, versucht man mit dem Einsatz bestimmter technischer Mittel, die Bakterienbelastung so weit wie möglich zu reduzieren.

Typisch dafür ist z.B. die Siphon-Heizung für Waschbecken-Abläufe.  Das Prinzip dabei ist, dass die Bakterien im Abfluss ständig durch hohe Temperaturen (mehr als 60°C) getötet werden.  Allerdings muss für eine ordnungsgemäße Funktion der Abfluss innen frei gehalten werden von wärmeisolierenden Ablagerungen, und das lässt sich nur durch regelmäßige Reinigung mit einer Bürste erreichen.  Darüber hinaus ist die Frage, ob bei sehr häufig benutzten Abflüssen die Heizung wirksam genug ist, um für genügend lange Zeiten die notwendige Temperatur aufrecht zu erhalten.  Eine Alternative besteht darin, chemische Desinfektionsmittel zu verwenden.  Hier kommen vor allem Mittel auf der Basis von Wasserstoffperoxid in Frage, aber dabei entsteht dann das Problem der Haltbarkeit der verwendeten Materialien und einer möglichen Verätzung von Personen, die mit dem Mittel in Kontakt kommen (besonders in Kinderkliniken).  Die vorhandenen Geräte haben sich in der Praxis nicht überzeugend bewährt und/oder werden nicht mehr produziert.

Ein Bakterienfilter am Auslauf des Wasserhahns kann die Verkeimung des Wasserauslaufs (z.B. durch die aus dem Ablauf aufsteigenden Aerosole) verhindern. Das empfiehlt sich für Krankenhäuser, aber für Privathaushalte werden solche Geräte wegen der notwendigen Umbauten an den Waschbecken und/oder der Beschaffung neuer Armaturen mit dem notwendigen Höhenabstand zum Ausguß nur selten beschafft. Das Leitungswasser selbst ist in Deutschland normalerweise frei von Pseudomonas, und wenn der Wasserstrahl nicht direkt den Abfluss trifft, ist die Aersosolbildung auch nicht so stark.  Im übrigen bleibt für das Verhalten eines CF-Patienten im privaten Bereich nur die Empfehlung, möglicherweise stark mit Bakterien belastete Aerosole aus Feuchtquellen, die längere Zeit unbenutzt still gestanden haben, zu meiden.

Auch andere Flüssigkeiten oder feuchte Substanzen können Pseudomonas-Bakterien in hohen Konzentrationen enthalten, wenn sie damit verkeimt worden sind.  Das gilt für Seifenlösung (Flüssigseifen im Spender), für „Pustefix”, für manches (typischerweise in Plastikflaschen abgefülltes) Wasser; aber auch z.B. an Spielzeugen in CF-Ambulanzräumen oder Warteräumen findet man Mengen von Pseudomonaden, die für eine Infektion völlig ausreichen.  Die Empfehlung, auf den Einsatz von Seifenlösungen („Pustefix“) bei der Physiotherapie zu verzichten, wird in der Praxis immer noch zu wenig befolgt, da das Pusten von Seifenblasen den meist jungen Kindern viel Spaß macht.  Aus hygienischer Sicht handelt eine Krankengymnastin fahrlässig, wenn sie diese schnell verkeimenden Lösungen zur Schulung und Behandlung von CF Patienten einsetzt.

Auch jemand, dessen Atemwege mit Pseudomonaden besiedelt sind, kann diese auf einen anderen CF-Patienten übertragen.  Man schätzt das Risiko dieser direkten Person-zu-Person-Übertragung von Pseudomonaden auf 1% pro 24 Stunden Kontaktdauer.  Bei Personen, die ständig oder längere Zeit zusammen leben, hat man also mit einem 50%igen Übertragungsrisiko nach 7 Wochen zu rechnen.  Eine Trennung der Patientengruppen in nicht-Pseudomonas-Besiedelte und Pseudomonas-Besiedelte ist daher vor allem in der Kurklinik und bei stationären Krankenhausaufenthalten notwendig, aber auch in der CF-Ambulanz-Situation immerhin sinnvoll.

1% in 24 Stunden:  Das ist natürlich nur ein statistischer Wert, eine Wahrscheinlichkeitsaussage; für den Einzelfall ist eine Prognose nicht möglich.  Da kann es, wenn man Pech hat, viel schneller gehen, andererseits gibt es jedoch sogar sehr seltene Fälle von Geschwistern, zwischen denen eine Übertragung auch nach Jahren noch nicht stattgefunden hat.

In diesem Zusammenhang muss man darauf hinweisen, dass es für eine erfolgreiche Übertragung des Krankheitserregers nicht nur auf die Infektiosität des Erregers, sondern auch sehr stark auf die Abwehrmöglichkeiten bzw. Infektionsbereitschaft des neuen „Wirts” ankommt, also desjenigen, der den Erreger aufnimmt.  Bei der Immunabwehr gibt es zwischen den Menschen sehr große Unterschiede in den genetisch festgelegten Programmen, nach denen Viren und Bakterien bekämpft werden.  Selbst bei Geschwistern ist oft nur ein kleinerer Teil des genetischen Materials identisch.  Das heißt, dass ihr jeweiliges Immunsystem auf gleiche Erreger sehr verschieden reagieren kann. 

Ein zusätzliches Problem bei Geschwistern liegt darin, dass der Pseudomonas sich sehr gut an bestimmte Umgebungen anpassen kann.  So ist ja der typische Verlauf der Lungeninfektion mit Pseudomonas bei CF nicht akut und heftig, sondern das Bakterium passt sich an die jeweiligen Verhältnisse in der Lunge des Wirts an und zeigt über längere Zeiträume kein besonders aggressives Verhalten, es ist nicht sehr „virulent”, wie die Mediziner sagen.  Wenn dieser an eine bestimmte Umgebung angepasste Erreger allerdings die Umgebung wechselt, also in die Atemwege eines anderen CF-Patienten gerät, verhält er sich dort möglicherweise viel aggressiver und kann schwere Krankheitserscheinungen hervorrufen, bis er sich an diese neue Umgebung wieder angepasst hat.  Bei Geschwistern mit CF bedeutet also die Besiedlung mit Pseudomonas bei einem Kind ein deutlich erhöhtes Risiko für das Geschwisterkind.  Die große Ausnahme davon bilden eineiige Zwillinge:  Da bei ihnen der genetische Hintergrund völlig gleich ist, kann der Pseudomonas-Keim von einer Lunge in die andere wechseln, ohne dass seine Virulenz provoziert wird. 

Wie kann es sein, dass ein Bakterium so flexibel ist, so ungemein fähig zur Anpassung?  Wie in vielen Fällen, so liegt auch hier die Antwort in den Genen.  Pseudomonaden sind in der Lage, in ungewöhnlich großem Umfang genetisches Material, DNA, an die Umgebung abzugeben und ebenso auch DNA aus der Umgebung aufzunehmen.  So findet man z.B. bei Pseudomonaden, die aus CF-Atemwegen stammen, oft genetisches Material von Bakterien, die Pflanzenkrankheiten hervorrufen.  Auf noch ungeklärte Weise verschafft anscheinend diese DNA ganz fremder Bakterienarten den Pseudomonaden Vorteile bei der Anpassung an die CF-Lunge.  Auch dort, in der Lunge, setzt sich dieser Vorgang des DNA-Austauschs noch weiter fort, so dass die Bakterien sich genetisch fortwährend verändern.  Man hat gefunden, dass bis zu 20% des Pseudomonas-Genoms aus solcher Fremd-DNA besteht, nur 70% ihrer Erbsubstanz sind über alle Klone hinweg gleich bzw. sehr ähnlich.

Nicht jedes Gen im Pseudomonas-Genom ist jedoch innerhalb einer CF-Lunge aktiv, und nicht jeder Pseudomonas besitzt das gleiche vollständige Arsenal von Möglichkeiten, dem Wirt zu schaden oder mit ihm relativ friedlich zusammen zu leben.  Ein Beispiel:  Pseudomonas-Bakterien kommunizieren miteinander. Sie können dazu bestimmte Stoffe produzieren und ausscheiden, und die Ausscheidungen eines Pseudomonas-Bakteriums führen wieder zu bestimmten Reaktionen bei den jeweils anderen.  Sie regeln damit z.B. die Bakteriendichte auf bzw. in dem Wirt, und sie regeln damit auch ihre Virulenz.  Wenn z.B. die Bakteriendichte irgendwann einmal zu groß wird, werden Signalstoffe produziert, mit denen bestimmte Gene aktiviert werden.  Daraufhin greifen die Bakterien verstärkt das Gewebe des Wirts an, um weitere Nahrungsquellen zu erschließen.  Auch die Produktion des Biofilms, in dem die Pseudomonaden bei chronischer Besiedlung leben, wird durch dieses „quorum sensing” genannte System gesteuert, mit dem Gene ein- und ausgeschaltet werden können.  Ein zweites Beispiel:  Pseudomonaden besitzen ein sogenanntes Typ-3-System.  Damit kann ein Bakterium seine krankmachenden Faktoren durch mehrere Zellmembranen in die Wirtszelle hineinschießen.

Man kennt zwei Arten des Typ-3-Systems:  Die eine Art tötet die Wirtszelle ab (zytotoxisch), die andere Art läßt die Wirtszelle überleben und programmiert deren Stoffwechsel um, so dass der Pseudomonaskeim eine Zeit lang in der Wirtszelle überleben kann. 

 

Zusammenfassende Beschreibung der Eigenschaften von Pseudomonas aeruginosa

Wenn man also als CF-Patient einen “Feld-, Wald- und Wiesen-Pseudomonas” aufschnappt, verhält der sich in den Atemwegen zunächst meist ziemlich lange Zeit recht friedlich.  Meistens nistet er sich erst einmal für längere Zeit in den Nasennebenhöhlen ein, bis er dann den Weg in die tieferen Atemwege findet.  Dort verändert er sich dann ziemlich stark in Anpassung an die Verhältnisse, zum Beispiel wird er nach durchschnittlich 2 Jahren anfangen, Schleim zu bilden.  Auch sein Genom entwickelt sich ständig weiter.  Entweder durch solche genetischen Veränderungen oder durch Anstieg der Bakterienzahl kommt es dann immer wieder zur Aktivierung von Virulenzfaktoren und damit verstärkten Attacken auf das Lungengewebe.  In den dazwischen liegenden Phasen bleibt der Erreger ziemlich unauffällig, er ruft keine starken Krankheitssymptome hervor.  Bei Übertragung auf einen anderen Patienten kann allerdings auch ein Erreger, der bei dem einen Patienten relativ ruhig und unproblematisch wirkte, den anderen sehr stark krank machen.

 

Behandlungsstrategien gegen Pseudomonas aeruginosa

Was tun bei einem Nachweis von Pseudomonas aeruginosa?  Wenn es das erste Mal ist, dass der Keim sicher nachgewiesen wird, sollte eine Frühtherapie stattfinden.  Die Wahrscheinlichkeit, den Keim dadurch noch einmal wieder loszuwerden (und vielleicht auch danach wieder bei weiteren Nachweisen Monate und Jahre später), ist relativ hoch.  Ohne Frühtherapie muss man damit rechnen, dass nach wenigen Monaten die Besiedlung der Atemwege dauerhaft wird.  Die Chance, jemals wieder frei zu sein von Pseudomonas, geht dann schnell gegen Null.

Bei der Frühtherapie gibt es zwei erfolgversprechende Strategien:  Die eine besteht darin, ein Jahr lang Tobramycin zu inhalieren (80 mg zweimal täglich, „Gernebcin”) und evtl. nach Bedarf zusätzlich eine intravenöse Antibiotikatherapie durchzuführen.  Die andere, die „Kopenhagener”, beruht auf der mehrwöchigen, wiederholten Einnahme von Chinolon-Antibiotika (z.B. „Ciprobay”) und zusätzlicher Inhalation, meistens von Colistin, seltener auch von Tobramycin.  Früher gab es Befürchtungen, dass Chinolonantibiotika bei Kindern zu Schäden in Gelenken führen könnten.  Das hat sich allerdings nicht bestätigt, und Chinolonantibiotika sind jetzt sogar auch als Saft erhältlich.  Ein anderes Problem bei der Therapie mit Chinolonen bleibt jedoch bestehen, nämlich das einer frühzeitigen Resistenzbildung bei den Bakterien.  Leider verschwinden diese Resistenzen oft auch nicht wieder, und die Resistenz kann sich auch auf andere Antibiotika ausdehnen.

Wenn dann die Atemwege irgendwann einmal doch chronisch mit Pseudomonas besiedelt sind, ist es günstig, regelmäßig intravenöse Therapien durchzuführen:  viermal im Jahr, jeweils zwei Wochen.  Dadurch wird die Anzahl der Bakterien jeweils erheblich gesenkt, die Virulenzfaktoren werden unterdrückt, und die Immunreaktion des Körpers wird schwächer.  Das letztere ist von entscheidender Bedeutung, denn das Immunsystem ist zwar einerseits nicht in der Lage, den Pseudomonas zu vernichten, aber andererseits vernichtet es leider langfristig bei dem dauernden Versuch, die Bakterien zu zerstören, das eigene Lungengewebe.

Der „Erfinder” der vierteljährlich regelmäßigen intravenösen Therapie gegen Pseudomonas, Høiby, hat Berechnungen angestellt zu den langfristigen Nebenwirkungen der regelmäßigen intravenösen Tobramycingabe.  Danach gibt es eine gewisse Wahrscheinlichkeit, dass nach 15 Jahren regelmäßiger vierteljährlicher Therapie Schäden an den inneren Organen auftreten.  Dieses Risisko wird jedoch im Vergleich mit demjenigen, das eine chronische Besiedlung ohne regelmäßige Pseudomonas-wirksame Therapie darstellt, als akzeptabel betrachtet.  Man muss dabei berücksichtigen, dass bei einem Verzicht auf diese Therapieform ein großer Teil der Patienten nach dem Beginn der chronischen Infektion mit Pseudomonas aeruginosa nur noch wenige Jahre zu leben hätte.

Ein neues Tobramycinpräparat wurde gerade auch in Deutschland zugelassen:  „Tobi”, speziell hergestellt für die Inhalation.  Das Medikament ist frei ist von Konservierungsmitteln und anderen Substanzen, die die Atemwege reizen, und das ist sicherlich von Vorteil für die Patienten.  Außerdem ist es im Gegensatz zu Gernebcin speziell für die Inhalation zugelassen, und für den Zulassungsprozess wurde in imfangreichen Studien die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit des inhalierten Tobramycins nachgewiesen.  Die Dosis liegt mit 300 mg so hoch, dass damit eigentlich alle Keime in den Atemwegen getötet werden müssten.  Die meisten Pseudomonasbakterien leben in der CF Lunge in Biofilmen.  In diesem sauerstoffarmen Milieu wachsen die Bakterien sehr langsam und werden daher von Antibiotika wenig beeinträchtigt, so dass auch Tobi die chronische Besiedlung nicht beenden kann. 

Eine gewisse Zurückhaltung gegenüber einem massiveren, dauernden Einsatz von Tobi ist deswegen angebracht, weil bei 300 mg pro Tag schon gewisse Konzentrationen im Serum nachzuweisen sind.  Das Antibiotikum wirkt dann also nicht nur lokal in der Lunge, sondern auch systemisch im ganzen Körper.  Dass es bisher keine dokumentierten Fälle von Nebenwirkungen am Hörnerv, am Gleichgewichtsorgan oder an der Niere gibt, liegt möglicherweise an der relativ kurzen bisherigen Anwendungsdauer.  Eine Alternative bietet Distobran, das mit 150 mg je Ampulle vorsichtiger dosiert ist.

Für die Bekämpfung von Pseudomonas aeruginosa gibt es einige interessante Perspektiven, die von der mittlerweile genauen Kenntnis des Genoms dieses Bakteriums und seiner Funktionen ausgehen.  Der Referenzstamm PAO, also derjenige, dessen Genom als der Standard für Pseudomonas aeruginosa definiert wurde, und mit dem dann alle anderen verglichen werden, ist mittlerweile vollständig bekannt.  Es gibt darin 5500 Gene.  Bei einem Drittel davon weiß man noch nicht, welche Funktion sie besitzen.  Man geht davon aus, dass einige dieser Gene, sobald ihre Funktion bekannt ist, neue Ansatzpunkte für die Bekämpfung des Erregers bieten werden.

Aber auch schon aus den gegenwärtigen Erkenntnissen lassen sich neue therapeutische Konzepte ableiten.  Wenn man zum Beispiel die Bildung der quorum sensing-Signalstoffe verhindern könnte, dann wären die Bakterien nicht mehr in der Lage, einen Biofilm zu bilden oder Virulenzfaktoren einzuschalten.  Eine Substanz, die die Bildung dieser Signalstoffe unterdrückt, wurde zufälligerweise von einem aufmerksamen Mikrobiologen beim Tauchen in einem Korallenriff auf Seeanemonen gefunden.  Zur Zeit wird untersucht, wie dieser Stoff so abgewandelt werden könnte, dass er leichter herzustellen ist und gleichzeitig größere Wirksamkeit und längere Halbwertszeit im Körper besitzt. (Die Halbwertszeit ist die Zeitdauer, nach der von der ursprünglich vorhandenen Menge noch die Hälfte vorhanden ist.  Medikamente, die dem Körper zugeführt werden, werden entweder unverändert ausgeschieden oder durch bestimmte Stoffwechselwege abgebaut.)

Ein weiterer aktueller Ansatzpunkt ist das Typ 3-System der Pseudomonaden:  Wenn man die Herstellung der dafür notwendigen Proteine verhindern könnte, wären die Bakterien wesentlich weniger schädlich für den Wirt.

Auch eine der besonderen Fähigkeiten von Pseudomonaden, nämlich Medikamente durch verschiedene Pumpensysteme aus dem eigenen Inneren wieder herauszubefördern, ist eine aktuelle Herausforderung für die Medikamentenentwicklung.  Man muss, um effektiver gegen Pseudomonaden vorgehen zu können, Antibiotika konstruieren, die von diesen Pumpen nicht transportiert werden und deswegen im Stoffwechsel des Bakteriums ihre schädigende Wirksamkeit entfalten können.  Eine Alternative dazu ist es, die Resistenzmechanismen der Bakterien zu täuschen und zu überlisten, ähnlich wie in Augmentan, einem staphylokokkenwirksamen Mittel.  An solchen Antibiotika, die wirksam sind trotz Resistenz der Bakterien, wird zur Zeit in den Pharmaunternehmen gearbeitet.

Es wird also in naher Zukunft nicht nur möglich, sondern sogar notwendig werden, dass man Pseudomonas aeruginosa nicht nur nach Resistenzlage und allgemeinen therapiestrategischen Überlegungen bekämpft, sondern die Gefährlichkeit des jeweiligen Stammes, seine Fähigkeiten und seine Schwächen, müssen in jedem Einzelfall analysiert werden („Pathotypisierung”).  Danach kann man die therapeutischen Mittel entsprechend auswählen und somit vermeiden, dass manche Patienten übertherapiert, andere untertherapiert werden.  Die Universitätskliniken Hannover, München, Tübingen und Düsseldorf haben federführend beim Bundesministerium für Bildung und Forschung die Finanzierung eines „Kompetenznetzwerks” zur „Infektiologie der Mukoviszidose” beantragt. Wenn dies genehmigt würde, könnte man für alle deutschen CF-Ambulanzen die mikrobiologischen Labors in die Lage versetzen, diese Pathotypisierungen durchzuführen.

Am besten wäre es natürlich, wenn es gar nicht erst zu einer Infektion mit Pseudomonas käme.  Das Mittel dafür, die Schutzimpfung, ist leider noch nicht verfügbar.  Es gibt zur Zeit in Europa drei Ansätze, die unterschiedlich weit entwickelt sind.  Die bisher längste Anwendungsdauer hat die in Bern in einer offenen Studie getestete Impfung.  Die bisherigen Ergebnisse zeigen zwar bei weitem keine hundertprozentige Schutzwirkung, aber immerhin sind sie so ermutigend, dass jetzt eine multizentrische, kontrollierte Studie beginnnt mit dem Ziel einer Zulassung des Impfstoffes.  Eine andere kontrollierte, multizentrische Studie mit dem von Prof. Döring aus Tübingen entwickelten Impfstoff läuft bereits seit 2 Jahren.  Noch kann man leider nicht beurteilen, wie wirksam diese Impfung sein wird; bislang kann man signifikante Unterschiede zwischen den Geimpften und den Nicht Geimpften nicht feststellen.  Allerdings sind sie meist auch noch nicht in dem Alter, in dem typischerweise die Infektion mit Pseudomonas beginnt.  Ein dritter Ansatz wird in Hannover und Freiburg verfolgt.  Hier ist das Ziel, vor allem an dem Ort Immunität zu erzeugen, an dem der Erreger in den Körper eindringt, nämlich in der Atemwegsschleimhaut.  Der Impfstoff befindet sich allerdings noch nicht in der Phase der Erprobung an CF-Patienten.

 

Burkholderia cepacia

Burkholderia cepacia ist viel stärker infektiös als Pseudomonas aeruginosa und kann in 10% der Fälle zu viel schlimmeren Krankheitsverläufen führen.

Unter der Bezeichnung Burkholderia cepacia wird eine große Anzahl von Bakterien zusammengefasst, die sich genetisch ziemlich stark voneinander unterscheiden.  Daher werden sie in Untergruppen unterteilt, sogenannte Genomovare.  Im Gegensatz zu Pseudomonas aeruginosa handelt es sich hier nicht um Wasserkeime, sondern sie leben im Boden, speziell an Pflanzenteilen, die mit dem Boden in Berührung stehen.  Sie sind für die Pflanzen sehr nützlich, weil sie vor Pilzbefall schützen; außerdem eignen sie sich für biotechnologische Zwecke, weil sie bestimmte Bodenverunreinigungen abbauen können.

Anfällig für eine Infektion mit Burkholderia cepacia sind in erster Linie CF-Patienten.  Für eine Übertragung des Keims aus der natürlichen Umwelt auf den Menschen gibt es keine Daten.  Man kann vermuten, dass bei Kontakt mit verkeimtem Obst oder Gemüse eine Übertragung möglich ist, vor allem bei verrottenden oder verrotteten Pflanzenteilen.  So wurde Burkholderia cepacia zuerst an verrotteten Zwiebeln entdeckt.  Vermutlich kann der Keim auch z.B. bei Gartenarbeiten, bei denen Erde und verrottende Pflanzen berührt werden oder in Form von feinen Stäuben eingeatmet werden, in die Atemwege gelangen.  Man sollte also bei solchen Arbeiten bzw. beim Umgang mit Obst und Gemüse besonders auf Hygiene achten (z.B. Hände gründlich waschen).  Von Patient zu Patient wird der Erreger durch Aerosole (Husten) oder über die Hände übertragen.  Dafür, dass diese Art der direkten Übertragung von einer Person auf eine andere in bestimmten Fällen stattgefunden hat, gibt es beweiskräftige Daten.  Allerdings findet eine Ansteckung bei solchen Kontakten nicht in jedem Fall statt.  Auch hier ist hygienebewusstes Verhalten von größter Wichtigkeit:  Körperliche Distanz und Händedesinfektion verringern das Infektionsrisiko vermutlich sehr stark.  Eine Sicherheit, ob sich Burkholderia cepacia nicht möglicherweise längere Zeit in der Raumluft halten kann und dann auch weiterhin ansteckend ist, gibt es allerdings leider nicht.

Es gibt leider auch keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen bestimmten Stämmen oder Genomovaren von Burkholderia cepacia und dem Krankheitsverlauf.  Man kann wohl davon ausgehen, dass die meisten der Keime, die direkt aus der Umwelt stammen, eher nicht stark krank machen.  Es gibt allerdings aggressive Keime, die dramatische Krankheitsverläufe auslösen können, und die sogar vereinzelt nach kurzer Zeit zum Tod der Betroffenen geführt haben.  Außerdem sind manche Stämme so stark infektiös, dass sie z.B. in CF-Zentren ausgedehnte Epidemien auslösen können.  Deswegen ist dort besondere Vorsicht angesagt:  Patienten mit Burkholderia cepacia müssen unbedingt und vollständig von allen anderen CF-Patienten getrennt werden, speziell bei stationärem Aufenthalt.  Wird das nicht ernst genommen, muss damit gerechnet werden, dass sich Burkholderia cepacia in der Population vor allem der erwachsenen CF-Patienten massiv ausbreitet und dass einige dieser Patienten mit einer mehr oder weniger gravierenden Verschlechterung der Lungenfunktion bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen rechnen müssen.  In der Tschechischen Republik beispielsweise soll jeder siebte erwachsene CF-Patient mit Burkholderia cepacia infiziert sein.  Außerdem ist darauf hinzuweisen, dass die Infektion mit Burkholderia cepacia eine Lungentransplantation zu einem unkalkulierbaren Risiko für den Kranken werden lässt.  Viele Transplantations-zentren weltweit lehnen daher Transplantationskandidaten mit Burkholderia cepacia grundsätzlich ab.

Die Forderung nach einer vollständigen räumlichen Trennung in der Klinik (einschließlich der verwendeten Diagnose- und Therapiegeräte!) ist allerdings nur dann zu erfüllen, wenn die mikrobiologische Diagnostik (Rachenabstrich, Sputum) von einem erfahrenen mikrobiologischen Labor durchgeführt wird.  Der sichere Nachweis bzw. Ausschluss von Burkholderia cepacia ist nur bei Verwendung spezieller Kultur-Nährböden möglich, und selbst dann gibt es noch häufige Fehldiagnosen, sowohl falsch positiv als auch falsch negativ.

Für die Frage, ab wann ein Patient wieder als frei von dem Keim gelten kann, gibt es unterschiedliche Kriterien.  Relativ sicher kann man sein, wenn während eines halben Jahres bei drei Sputumuntersuchungen der Keim nicht mehr nachweisbar war.

In Deutschland kommt Burkholderia cepacia wegen strikter Trennung der Infizierten von den anderen Patienten bislang relativ selten vor.  In der Medizinischen Hochschule Hannover beispielsweise wird seit 1984 speziell nach Burkholderia cepacia gesucht.  Alle seit 1987 gefundenen Erreger wurden für weitere Untersuchungen aufbewahrt und typisiert.  Bis heute wurde dort bei 25 Patienten Burkholderia cepacia nachgewiesen.  13 davon gehörten zu den „eigenen” Patienten der dortigen Ambulanz, die anderen kamen von anderen niedersächsischen CF-Ambulanzen oder zur Transplantationsvorbereitung.  Zu den 13 Patienten mit Burkholderia cepacia kommen noch zwei hinzu, bei denen sich Burkholderia gladioli im Sputum befand. Bezogen auf 346 ständig in Hannover betreute Patienten ist das eine Quote von knapp 4,5 %.  Jeder hannoversche Patient war mit einem anderen Klon besiedelt, es gab keine Kreuzinfektion.  Nur bei zwei Patienten war nach Rückkehr aus der gleichen Reha-Einrichtung im Abstand von 2 Jahren ein identischer Klon nachzuweisen.  Bei 5 von diesen 15 Patienten wurde der Keim zwar mehr als einmal nachgewiesen, war aber schon nach einem Monat wieder verschwunden.  Er wurde also spontan wieder eliminiert, konnte sich nicht im Körper festsetzen.  Bei 4 Patienten hielt er sich etwas länger, nämlich bis zu ein Jahr.  Dieses spontane Verschwinden des Keims fand statt ohne eine speziell dagegen gerichtete medikamentöse Therapie.  Bei 6 Patienten war der Keim länger als ein Jahr regelmäßig nachzuweisen.  Die Entwicklung nach einer Infektion mit Burkholderia cepacia kann also sehr unterschiedlich sein, und der jeweilige Verlauf bei dem Einzelnen ist nicht vorhersehbar.

Die Anzahl der Antibiotika, die man mit Erfolg gegen den Keim einsetzen kann, ist leider sehr klein.  Als Bodenbakterium ist B.cepacia in seiner Entwicklung mit so vielen verschiedenen Pilzen in Berührung gekommen, dass es gegen fast alle Antibiotika eine natürliche Resistenz besitzt.  Manche sind allerdings empfindlich gegen Eusaprim, in anderen Fällen hilft manchmal eine Kombination verschiedener Antibiotika.  Die jeweils geeignete Kombination muss für jeden Einzelfall in der Bakterienkultur getestet werden. In Deutschland hat die Essener CF-Ambulanz die meisten Erfahrungen mit der Frühtherapie gegen Burkholderia cepacia gesammelt.

Es gibt eine gewisse natürliche Konkurrenz zwischen Burkholderia cepacia und Pseudomonas aeruginosa, und auch dabei spielt das oben erwähnte „quorum sensing”-Signalsystem eine wichtige Rolle.  Es kommt vor, dass Pseudomonas aeruginosa damit den Burkholderia cepacia vertreibt, aber es gibt auch Fälle, in denen sich beide aneinander anpassen und gemeinsam in den Atemwegen bleiben.

 

AntientzündlicheTherapie

Bei CF findet nicht nur während der chronischen Besiedlung mit Pseudomonas ein ständiger entzündlicher Prozess in den Atemwegen statt, der langfristig schwere Schäden im Lungengewebe verursacht.  Man findet solche entzündlichen Prozesse auch schon in sehr frühem Lebensalter, und der Zusammenhang mit bakteriellen bzw. viralen Infektionen ist noch nicht abschließend geklärt.

Daher hat man verschiedene Studien durchgeführt mit Medikamenten, die solche Entzündungsreaktionen dämpfen.  Dazu gehören zunächst die Nicht-steroidalen Antirheumatika (Aspirin und ähnliche Substanzen), und getestet wurde das Mittel, für das bei langfristiger Anwendung und hoher Dosierung die wenigsten Nebenwirkungen zu erwarten sind, Ibuprofen.  Die Wirksamkeit dieses Stoffes bei CF gilt mittlerweile als gesichert, allerdings gibt es nach wie vor keine Resultate von großen multizentrischen Studien dazu.  Sie werden benötigt, um das tatsächliche Ausmaß der schädlichen Nebenwirkungen abschätzen zu können.

Zu Nebenwirkungen bei dieser Therapiestrategie kann man bislang nur sagen, dass bei manchen Patienten die typischen Magen-Darm-Probleme bis hin zur Entstehung von Geschwüren auftreten.  Außerdem gibt es Spekulationen darüber, dass besonders im Zusammenwirken von Ibuprofen mit Präparaten zur Substitution der Bauchspeicheldrüsen-Enzyme ein Risiko für entzündliche Veränderungen der Darmwände liegen könnte.  Ebenfalls sehr ungünstig ist die Anwendung von Tobramycin parallel zu hoch dosiertem Ibuprofen, weil damit das Risiko von Nierenschäden, das bei jedem der beiden Medikamente an sich schon vorhanden ist, stark erhöht wird.  Ohnehin scheint Ibuprofen sich eher negativ auf die Entwicklung einer Pseudomonas-Besiedlung auszuwirken.  Es wird daher empfohlen, bei Nachweis von Pseudomonas Ibuprofen nicht weiter zu verwenden. 

Der therapeutische Einsatz von Ibuprofen erfordert sehr hohe Dosen des Medikaments, die individuell festgelegt werden müssen.  Mindestens alle eineinhalb Jahre muss eine Überprüfung der Dosierung stattfinden.

Auch Steroidpräparate (ähnlich Cortison) wurden zur Dämpfung der Entzündungsreaktion versuchsweise eingesetzt.  Man hat das aber nicht weiter verfolgt, weil es im Vergleich zur Wirkung des Medikaments zu große unerwünschte Nebenwirkungen gab.  Die Hauptprobleme dabei sind Störungen des Zuckerstoffwechsels sowie Wachstumsstörungen.  Ob die Inhalation von Steroiden, wie sie für Asthma empfohlen wird, bei CF allgemein sinnvoll ist, ist zweifelhaft.

In diesem Zusammenhang soll darauf hingewiesen werden, dass die Osteoporose zu den typischen Problemem gehört, die bei Erwachsenen mit CF auftritt.  Das Skelett der heute 30-40-jährigen CF-Patienten ist oft vergleichbar mit dem von 50-80-jährigen Gesunden.  Ob es sich hier um eine direkte Auswirkung des CF-Stoffwechseldefekts handelt, oder ob es eher als eine Spätfolge der unzureichenden Verwertung mancher Nahrungsbestandteile zu verstehen ist, weiß man noch nicht.  Zur Vermeidung dieser Entwicklung sollte man jedenfalls auf eine Calcium- und Mineralstoffreiche Ernährung achten.  In der Wachstumsphase ist eine Zufuhr von 1 g Calcium pro Tag notwendig.  Vitamin D, das für die Verwertung des Calciums benötigt wird, wird bei vielen Patienten insbesondere in den Wintermonaten in zu geringen Dosen supplementiert. Sexualhormone sind günstig für das Knochenwachstum; der therapeutische Stellenwert von Hormonen ist allerdings noch unklar.  Das gilt auch für Phosphonate, die als Medikament genommen werden können.  Das wichtigste Mittel zur Verhinderung der Osteoporose ist Sport, vor allem in der Pubertät sowie in den Jahren davor und danach.

Ob Mittel, die in der Asthmatherapie allmählich einen größeren Stellenwert erhalten, nämlich die Leukotrienantagonisten wie Montelukast, bei CF wirksam sind, ist zweifelhaft.  Es gibt dazu keine Studien mit eindeutig positiven oder negativen Ergebnissen.

Für Fischöl gilt mittlerweile die Wirksamkeit gegen die Entzündungsreaktion als gesichert.  Man kann bei der therapeutischen Anwendung von Fischöl eine positive Veränderung der Wachstums- und Gewichtsentwicklung feststellen.

Nach wie vor zeigt sich bei CF-Patienten meistens ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen, die das Gewebe vor dem Angriff von freien Radikalen, aggressiven sauerstoffhaltigen Teilchen, schützen:  Vitamin E, ß-Carotin.  Auch Vitamin K, das bei der Blutgerinnung eine wichtige Rolle spielt, ist oft nicht in ausreichender Menge vorhanden.  Bei der zusätzlichen Gabe von Vitaminen ist Vorsicht geboten hinsichtlich Vitamin D und A:  Überdosierung mit diesen Vitaminen ist gesundheitsschädlich.

 

Gentherapie

Trotz aller Bemühungen ist ein baldiger Erfolg gentherapeutischer Methoden noch nicht abzusehen.  Das Hauptproblem bei den bisherigen Versuchen bestand darin, dass das Immunsystem gegen die Viren, mit denen das Gen in die Zellen einschleust werden soll, Antikörper bildet, und dann beim nächsten Kontakt diese Viren mitsamt dem CFTR-Gen sofort attackiert und zerstört werden.  Auch nach erfolgreicher Einschleusung des Gens werden die betroffenen Zellen als verändert erkannt, markiert und zerstört.  Diese und noch eine ganze Reihe weiterer Probleme der Gentherapie werden von vielen Gruppen bearbeitet, aber eine überzeugende kurzfristige Perspektive gibt es nach wie vor nicht.

 

Beeinflussung des Wasserhaushalts der Atemwegsschleimhaut

Xylitol hemmt nach Untersuchungen, die vor allem in Finnland stattgefunden haben, einige Bakterien, die die Zähne angreifen.  In den Atemwegen könnte Xylitol zu einem verstärkten Einstrom von Wasser und damit besserem Fließverhalten des Schleims führen.  Auch einige andere Stoffe kommen dafür in Frage.  Aussagekräftige Studien dazu gibt es bislang nicht.

Ein schon lange bekanntes Arzneimittel, das Amilorid, blockiert den Natriumkanal, mit dem Natriumionen aus der Flüssigkeit, die sich auf der Schleimhaut befindet,in die Zelle zurücktransportiert werden.  Mit der Blockierung dieses Kanals könnte prinzipiell die Wassermenge auf der Schleimhaut vergrößert werden.  Leider ist die Halbwertszeit von Amilorid sehr klein, so dass nach kontrollierten Studien auch eine dreimalige tägliche Inhalation damit keine Verbesserungen im Krankheitsbild bewirkt.  Es wird jedoch an Stoffen gearbeitet, die bei gleicher Wirkungsweise eine höhere Halbwertszeit besitzen.

UTP kann, wenn es inhaliert wird, den Calcium-aktivierten Chloridkanal stimulieren.  Auch hier ist die zu kurze Halbwertszeit ein entscheidendes Problem, das eine erfolgreiche Anwendung verhindert.  Ähnliche Stoffe mit längerer Halbwertszeit befinden sich in der Erprobung.

Auch der Versuch, das Schließen des CFTR-Kanals hinauszuzögern, ist schon gemacht worden.  Gewisse Effekte waren dabei zwar nachweisbar, aber noch nicht in einem Ausmaß, dass damit der Verlauf der Krankheit beeinflusst werden könnte.

Für alle diese Ansätze gilt, dass man noch nichts darüber weiß, wie wirksam sie letztlich sein könnten.  Möglicherweise schwächen sie die Krankheitserscheinungen ab, vielleicht auch in Kombination miteinander.  Ob sie sie aber ganz zum Verschwinden bringen können, ist fraglich. 

 

Pulmozyme

Das Medikament führt bei einer größeren Anzahl von Patienten am Beginn der Anwendung zu einer Verzögerung der Lungenfunktionsverschlechterung in der Größenordnung von durchschnittlich 2 Jahren.  Das gilt auch für kleine Kinder ohne ausgeprägte Lungensymptomatik, so dass prinzipiell alle getestet werden sollten, ob sie auf dieses Medikament in der Lungenfunktion positiv ansprechen.  Einschränkend muss gesagt werden, dass sich nach der anfänglichen Verzögerung die Verschlechterung der Lungenfunktion in der Größenordnung von 2-5% pro Jahr fortsetzt.  Schwer krank ist man in der Regel bei einer FEV 1 von unter 30%.  Daher schiebt die Anwendung von Pulmozyme diesen Zeitpunkt nur um etwa zwei Jahre hinaus.  Dieser Aufschub ist teuer bezahlt (Preis pro Tag ca. 80 DM!), und es stellt sich natürlich die Frage, ob diese finanziellen Mittel nicht an anderer Stelle mit einer größeren Wirksamkeit eingesetzt werden könnten.  Andererseits kann Pulmozyme bei manchen Patienten mit starker Verschleimung auch zu einer Verbesserungen der Lebensqualität beitragen und gewinnt dort eine andere Bedeutung als beim eher „vorbeugenden” Einsatz für die Patienten ohne schwere Krankheitssymptome.

 

Jedenfalls ist die entscheidende Frage, ob man Mittel finden wird, mit denen sich der jährliche Verlust an Lungenfunktion von 2-5% auf unter 1 % senken lässt, denn das hätte eine normale Lebenserwartung zur Folge! Einen wesentlichen Beitrag dazu leistet das dänische Therapiemodell.  Es konnte gezeigt  werden, dass über einen Zeitraum von 5 Jahren die dänischen Patienten durchschnittlich  weniger als 1% Lungenfunktion pro Jahr verloren!

 

Die Bedeutung von sportlichem Training für die Lungenfunktion

Im März 2000 wurde eine Studie aus dem Hospital for Sick Children in Toronto, Kanada, veröffentlich (Schneiderman-Walker, The Journal of Pediatrics, 136, Nr. 3, S. 304-310).  An dieser kontrollierten, randomisierten Studie über einen Zeitraum von 3 Jahren nahmen insgesamt 65 CF-Patienten teil, deren Krankheitsbild als „mild to moderat” beschrieben wird (FEV1>40%).  Die 7 bis 19 Jahre alten Teilnehmer in der Studiengruppe hatten die Auflage, mindestens drei mal pro Woche mindestens 20 Minuten lang in einer Sportart ihrer Wahl zu trainieren.  Empfohlen wurde Laufen, Schwimmen, Radfahren und Fußballspielen.  Das Training sollte an der aeroben Schwelle stattfinden, das heißt bei etwa 70-80% des Maximal-Pulses, also bei durchschnittlich 150/Minute.  Die Kontrollgruppe sollte das Ausmaß ihrer körperlichen Betätigung nicht ändern.

Die Ergebnisse waren außerordentlich beeindruckend:  Während der FVC-Wert (gesamtes Lungenvolumen bei forcierter Ein- und Ausatmung) in der Kontrollgruppe sich pro Jahr um 2,42 % verschlechterte, betrug die Verschlechterung in der Studiengruppe nur 0,25 %.  Ähnlich der Trend bei der FEV1 (das Volumen der in der ersten Sekunde maximal ausgeatmeten Luft):  minus 3,47 % in der Kontrollgruppe, minus 1,46 % in der Studiengruppe!  Dabei entsprechen die Verschlechterungen in der Kontrollgruppe den Ergebnissen aus anderen kontrollierten Studien.  Es ist wichtig, das Besondere an diesem Sportprogramm deutlich zu erkennen:  Nicht ein allgemeines Herz-Kreislauf-Fitness-Training war hier die Zielsetzung, sondern Training als therapeutisches Mittel, mit dem die Verschlechterung der Lungenfunktion gebremst werden soll!

Sollten sich die Beobachtung aus dieser immerhin drei Jahre umfassenden Studie auf breiter Basis und über längere Zeit bestätigen lassen, wäre ein solches Sportprogramm die ideale Basistherapie für CF.  Allerdings gilt dies nur für regelmäßiges, dauerhaftes Training mit optimaler Trainingswirkung.  Diese erreicht man nur, wenn man sich mindestens drei Mal pro Woche jeweils zwanzig Minuten lang bis zur oberen Grenze der Dauerleistungsfähigkeit belastet.  Wo diese Grenze liegt, muss man messen, bevor man anfängt.  Überbelastung, bei der im Körper Sauerstoffmangel auftritt, ist für CF-Patienten ganz schlecht, und zu geringe Belastung bringt für die Lungenfunktion keine bedeutsame Verbesserung.  Man kann sich leider nicht an Faustregeln halten wie Puls 180 minus Lebensalter, denn es gibt dabei sehr starke individuelle Abweichungen sowohl nach oben als auch nach unten.  Bei CF ist sowieso alles anders, z.B. weil die Flüssigkeitsverteilung im Körper nicht normal ist, und auch weil die Anregung des Herz-Kreislaufsystems durch körperliche Belastung einem anderen Muster folgt als im Normalfall.

Die Messung, die erforderlich ist, ist einfach und in Kreisen von Leistungssportlern allgemein üblich.  An der Dauerleistungsfähigkeitsgrenze bildet sich nämlich in den Muskeln genau so viel Milchsäure („Lactat”), wie gleichzeitig wieder abgebaut wird.  Die Bestimmung dieser sogenannten Lactatschwelle erfolgt bei einem Fahrradergometertest.  Man erhält daraus eine Angabe über die Pulsfrequenz, bei der man die Lactatschwelle erreicht, und dann kann (und sollte!) man in der nach individueller Vorliebe gewählten Ausdauersportart bei genau diesem Wert 20 Minuten lang trainieren.  Dazu kommen 5 Minuten zum Aufwärmen und 5 zum Abkühlen. 

Am einfachsten und bei Wind und Wetter machbar ist das Training auf einem Trimm-Fahrrad (vernünftige Qualität kostet ca. 750 DM).  Damit ist auch eine Kontrolle der Belastung anhand der Herzfrequenz ganz leicht. Bei den anderen Sportarten, die in Frage kämen, ist oft die Regelmäßigkeit des Trainings oder die optimale Herzfrequenz oder die genaue Kontrolle nicht gegeben.  Das gilt vor allem für das Schwimmen, das sonst prinizipiell die beste Sportart bei CF wäre.  Laufen ist in dieser Hinsicht noch einfacher einzusetzen als Schwimmen.  Und es muss noch einmal ganz deutlich gesagt werden:  Natürlich ist jeder Sport, der nicht überbelastet, gut für die Gesundheit.  Den therapeutischen Effekt für die Lungenfunktion bekommt man aber nur, wenn man an der Lactatschwelle trainiert.

Im Prinzip ist die Bestimmung der Lactatschwelle leicht machbar, und man wird in jedem Sportverein erfahren können, welcher Arzt in der Gegend Leistungssportler betreut und solche Messungen durchführt.  Dafür muss nur während der Belastung auf dem Ergometerfahrrad in gewissen Abständen eine winzige Menge Blut aus dem Ohrläppchen entnommen werden.  Das Problem dabei ist aber, dass es für die Auswertung der Messwerte einige unterschiedliche Verfahren gibt, und es wäre natürlich sinnvoll, wenn man sicher sein könnte, dass tatsächlich die genaueste Methode angewendet wird. Außerdem ist es nicht ganz unproblematisch, einen CF-Patienten mit verringerter, vielleicht ungeklärter körperlicher Leistungsfähigkeit auf ein Ergometerfahrrad zu setzen und ihn maximal zu belasten.  Man sollte dabei deswegen auch nicht nur den Puls beobachten, sondern mindestens auch die Sauerstoffsättigung des Blutes im Auge behalten.  Deswegen wäre es günstig, wenn solche Tests an den CF-Ambulanzen als Standardleistung angeboten würden.  Hier sind die Selbsthilfegruppen gefragt, in Zusammenarbeit mit ihren jeweiligen Ambulanzen solche Programme auf die Beine zu stellen.  Zur optimalen Messmethode wurde 1999 an der MHH von Frau Schippert eine Doktorarbeit erstellt, in der die Wahl des Verfahrens ausführlich begründet und das Verfahren selbst genau dargestellt wurde.  Eine Kurzdarstellung zu dieser Methode wird in Kürze auf den websites der CF-Selbsthilfe zu finden sein.